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伍艺律师 伍艺律师 365体育备用网址毕业于法学专业,取得了法学学士学位,先后为办理过多起诉讼案件和非诉讼法律事务,并参与涉及政府部门的法律纠纷事务,出具多份法律意见书,具备较为全面的律师业务能力。现任政府以及某建筑公司、小额贷款公司等多家公司的常年法律顾问。主要执业领.. 详细>>

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律师姓名:伍艺律师

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执业证号:14505201811018363

执业律所:广西海城律师事务所

联系地址:北海市海城区重庆路桂丰大厦四楼B座

刑事辩护

运用Omicsbean 治疗阳痿医院网络咨询

ChemBio Office 2010 ;Swiss Target Prediction 服务器(http://new.swisstargetprediction.ch/ );中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP http://lsp.nwu.edu.cn/tcmspsearch.php );UNIPROT 数据库(http://www.uniprot.org/ );京都基因与基因组百科全书(KEGG )通路数据库(http:// www.genome.jp/kegg/ );STRING 10 数据库(http://string-db.org/ );DAVID 数据库(https:// david.ncifcrf.gov/home.jsp );Omicsbean 在线分析软件(http://www.omicsbean.cn/ );Omicshare Tools 在线制图软件(https://www.omicshare.com );Cytoscape 3.6.1 软件。

综上痰热清胶囊可通过多身分、多靶点、多通路的配合作用治疗。但鉴于网络药理学的局限性后期还将对关键靶点及通路举行验证实验以期为痰热清胶囊治疗COVID-19 提供更富足的实验依据。

会造成气道黏液高排泄[22] 致使本已严重障碍的通气功效越发受损成为患者病情恶化的促动因素[23] 。气道黏液中高度糖基化的高分子量黏卵白是气道黏液的最主要身分[24] 其表达和排泄受细胞因子的正性调治如、IL-4 、IL-13 、、EGF 等[25-29] 。本实验发现痰热清胶囊中黄芩苷、连翘酯苷E 、熊去氧胆酸等多个化合物可通过干预cAMP 、PI3K-Akt 等多条信号通路调治细胞因子的高表达淘汰气道黏液排泄。另外气道黏膜有富厚的副交感神经(胆碱能)其激动后可使黏液和浆液细胞的释放均增加[30] 。网络药理效果讲明野黄芩苷、黄芩苷[31] 、千层纸素O - 葡萄糖醛酸苷、白杨素-7- O - 葡萄糖醛酸苷可作用于乙酰胆碱酯酶(AchE )促进乙酰胆碱降解影响胆碱能受体活性抑制气道黏液排泄。白杨素-7- O - 葡萄糖醛酸苷、咖啡酸、酪氨酸、亮氨酸亦可与ADRB2 联合推测可能为β 2 受体的潜在激动剂通过激活该受体在一定水平上发挥止咳作用。

质料

为了进一步相识PPI网络的生物作用使用Cytoscape 3.6.1的MCODE插件对网络举行Cluster模块分析共获得8个Cluster模块效果见图2详细模块信息见表3。对8个模块划分举行GO分析发现Cluster1主要与平滑肌收缩的调治、免疫应答调治、调治血管收缩、胆碱能突触通报等生物历程有关;Cluster2主要与正调控发烧的发生、免疫应答、调治NO的生物合成等通途经程有关;Cluster3主要与刺激神经组织的配体-受体相互作用、谷氨酸能突触、全身性红斑狼疮等通途经程有关;Cluster4主要与炎症反映、抗氧化应激、镇静等生物历程有关;Cluster5主要与花生四烯酸排泄与代谢、脂氧合酶途径、脂质剖析代谢等生物历程有关;Cluster6主要与免疫炎症历程、脂质代谢、卵白质代谢等生物历程有关;Cluster7主要与刺激神经组织的配体-受体相互作用、血管平滑肌收缩等通途经程有关;Cluster8主要与氨基酸的合成与代谢有关。

方法

基于网络药理学的痰热清胶囊治疗新型冠状病毒肺炎(COVID

目的化合物的选取

网络药理研究效果讲明野黄芩苷[16] 、黄芩苷[17] 、千层纸素O - 葡萄糖醛酸苷、白杨素-7- O - 葡萄糖醛酸苷、绿原酸[18] 、咖啡酸[19] 、鹅去氧胆酸、甘氨酸[20] 、缬氨酸[21] 、酪氨酸可作用于前列腺素内过氧化物合酶2 (PTGS2 );白杨素-7- O - 葡萄糖醛酸苷、咖啡酸、甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸可作用于PTGS1 从而淘汰前列腺素生成。熊去氧胆酸可作用于前列腺素EP2 受体(PTGER2 )到场inflammatory mediator regulationof TRP channels 和AMP 信号通路来发挥解热止痛作用。

目的化合物靶点的预测分析

来 源: 韩彦琪刘耀晨武琦许浚张铁军穆竟伟刘昌孝.基于网络药理学的痰热清胶囊治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)机制研究[J/OL].中草药.http://kns.cnki.net/kcms/detail/12.1108.R.20200429.1052.002.html

通路分析及生物信息学分析

痰热清胶囊由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘5 味药材组成具有清热、化痰、解毒的功效用于风温肺热病属风热袭肺证症见发烧、恶风、咳嗽、咯痰或咽痛、流涕、口干等[5] 。痰热清胶囊中的黄芩为君药具有清热燥湿、泻火清毒之功效;熊胆粉、山羊角为臣药熊胆粉具有清热、平肝、明目作用;山羊角具有清热镇惊、平肝熄风、散瘀止痛的功效;金银花为佐药有广谱抗菌作用以助清热解毒、宣肺化痰;连翘为使药具有升浮宣散之力。现在针对痰热清胶囊作用机制的研究报道较少其用于治疗的机制研究尚未见报道。由于中药复方具有多身分、多靶点及协同作用的特点传统药理学研究手段存在一定的局限性而网络药理学是系统生物学和多向药理学相融合而成强调药物作用特点是干预疾病网络其理念与中药复方的作用特点具有一致性为中药复方的机制研究提供了新的计谋[6] 。因此本研究借助Swiss Target Prediction 服务器、TCMSP 数据库获取痰热清胶囊中主要化合物的作用靶点然后使用String10 、Omicsbean 等在线分析平台举行通路富集分析和生物信息学分析从网络药理学角度阐释痰热清胶囊多身分、多靶点、多途径发挥清热、化痰、解毒功效的科学内在为其治疗COVID-19 的临床应用提供参考同时为其进一步的作用机制研究奠基基础。

构建卵白互作网络

(PPI

及筛选关键卵白靶点

已有文献讲明痰热清胶囊能显著降低流感病毒FM1 熏染小鼠的肺指数显着降低小鼠死亡率[32] 且对上呼吸道熏染的包罗金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、流感杆菌等在内的9 种细菌有显著的抗菌活性[33] 。本实验网络药理学效果发现痰热清胶囊中的野黄芩苷、黄芩苷、千层纸素- O - 葡萄糖醛酸苷、咖啡酸、鹅去氧胆酸、连翘酯苷D 等可作用于EGFR 、PLG 、PTGS2 、JUN 、MAPK14 等卵白干预由细菌或病毒引起的多种疾病信号通路。如:百日咳、丙型肝炎、甲型流感、肺结核等。由此提示痰热清胶囊对有潜在治疗作用。

“化合物

靶点

通路

药理作用

功效”网络构建

分析富集的通路发现主要涉及与炎症免疫相关的通路如花生四烯酸代谢(arachidonic acid metabolism )、白介素17 信号通路(IL-17signaling pathway )肿瘤坏死因子α 信号通路(TNF-α signaling pathway )等;与解热止痛相关的通路如环磷酸腺苷信号通路(cAMPsignaling pathway )、钙信号通路(calciumsignaling pathway )等;与化痰镇咳平喘相关的通路如环磷酸鸟苷- 卵白激酶G 信号通路(cGMP-PKG signaling pathway )、cAMP signaling pathway 等;与镇静相关的通路如神经活性配体- 受体相互作用(neuroactive ligand-receptorinteraction )等。

效果

化合物潜在靶点分析效果

本实验通过网络药理学手段探讨痰热清胶囊治疗COVID-19的作用机制效果发现痰热清胶囊可通过干预与抗炎、免疫调治、解热、止痛、化痰、镇咳平喘、抗菌、抗病毒等相关的卵白及通路发挥治疗作用。

将整合的靶点信息导入STRING10 数据库中物种限定为“Homo sapiens ”获得卵白间相互作用信息将文件导入Cytoscape 3.6.1 软件中绘制PPI 网络分析其网络拓扑参数筛选出关键卵白靶点。

生物信息学分析

痰热清胶囊由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘5味药材提取制成以课题组前期化学物质组研究效果为基础联合该方的功效主治、药味作用特点以及制备工艺、身分含量等方面选取了泉源于5味药材中的黄酮类、木脂素类、苯乙醇苷类、有机酸类、氨基酸类、胆汁酸类19个化合物为研究工具详细信息见表1。

通路分析

COVID-19 通过作用于呼吸道和肺部细胞上的ACE2 受体经受体介导的内吞作用进入细胞导致细胞因子释放及肺部炎症熏染导致的“细胞因子风暴”会进一步加重炎症反映[7] 。临床研究显示COVID-19患者的淋巴细胞计数显著降低中性粒细胞异常增多同时陪同着细胞因子大量累积[8] 如TNF-α、IL-2、IL-6、IL-10、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、趋化因子10(IP10)、人单核细胞趋化卵白-1(MCP-1)等[7] 。IL-2的主要生物学功效是促进T细胞的增殖与分化同时又可限制T细胞反映增强机体免疫耐受[9] 。TNF-α是细胞因子网络的启动因子能诱导其他细胞因子如IL-6、IL-1β等的释放配合对组织造成损伤[10] 。IL-6是造成细胞因子风暴的典型促炎因子[11] 。

运用Omicsbean 软件对靶点卵白举行生物信息学分析探究靶点卵白在细胞组分(cellular component )、分子功效(molecular function )以及生物历程(biological process )方面的作用机制。通过STRING 10 数据库获得与靶点相关的通途经程使用KEGG 数据库以及查阅相关文献对获得的通路举行深入分析。

“化合物

靶点

通路

药理作用

功效”网络构建与拓扑学属性分析

摘要:目的探索痰热清胶囊治疗新型冠状病毒肺炎()的网络调控机制。方法选取痰热清胶囊中19 个主要身分为研究工具使用Swiss Target Prediction 服务器和TCMSP 数据库预测化合物潜在作用靶点借助Omicsbean 分析系统与String 10 数据库对靶点举行基因本体(gene ontology GO )功效富集分析和信号通路分析使用Cytoscape 3.6.1 软件举行可视化处置惩罚。效果19 个化合物可通过作用于163 个相关靶点干预68 条关键信号通路如IL-17 信号通路、T 细胞受体信号通路、花生四烯酸代谢、cAMP 信号通路、PI3K-Akt 信号通路、甲型流感等主要涉及抗炎、免疫调治、解热、化痰、镇咳平喘、止痛、抗菌、抗病毒、镇静等方面构建了痰热清胶囊“化合物- 靶点- 通路- 药理作用- 功效”网络。结论痰热清胶囊中主要化学身分野黄芩苷、黄芩苷、千层纸素O - 葡萄糖醛酸苷、白杨素-7- O - 葡萄糖醛酸苷、连翘苷、连翘酯苷E 、绿原酸、咖啡酸、异绿原酸A 、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、赖氨酸、酪氨酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸等可能通过作用于TNF 、EGFR 、NOS3 、PTGS2 、IL2 、GABBR1 、MAPK14 、ADRB2 、REN 、VCAM1 、ACHE 、PTPRC 等关键卵白干预了多个与清热、化痰、解毒相关的生物历程从而发挥对COVID-19 的治疗作用。

讨论

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019COVID-19)具有潜伏期长、感染性强、各种人群普遍易感特点对全球人民康健、经济生长和社会稳定带来庞大负面影响。世界卫生组织宣布将COVID-19全球风险品级提至最高级别[1]。治疗COVID-19至今尚无针对性的有效药物临床治疗以对症、支持疗法为主。如何形成快速有效的救治方案是当前面临的重大问题。国家卫生康健委员会先后印发了7版《新型冠状病毒熏染的肺炎诊疗方案》[2]各省市自治区也联合地域特点先后出台了各自的诊疗方案在这些诊疗方案中推荐接纳中医药方子举行COVID-19的治疗及预防。其中在《上海市新型冠状病毒肺炎中医诊疗方案(试行第二版)》[3]、《广东省新型冠状病毒肺炎中医诊疗方案(试行第二版)》[4]中将清热解毒类中成药痰热清胶囊推荐用于COVID-19轻型患者。

抗炎及免疫调治作用

在STRING 10 数据库中获得106 条通路(falsediscovery rate <0.01 )对其举行KEGG 分析及相关文献查阅获得68 条相关信号通路详细信息见表4 通过Omicshare 在线平台对false discovery rate (FDR )值前20 的通路举行可视化处置惩罚(图4 )其中rich factor 表现相关基因中位于该通路的基因数目与所有注释基因中位于该通路的基因总数的比值该值越大代表富集水平越高。

本实验发现野黄芩苷、黄芩苷、千层纸素O - 葡萄糖醛酸苷、连翘酯苷D 可作用于IL-2 和;连翘酯苷E 、鹅去氧胆酸、千层纸素-7- O - 葡萄糖醛酸苷、赖氨酸、甘氨酸可划分通过干预HRAS 、JUN 和VCAM1 、MAPK14 、PTPRC 、PLA2G2A 和LTA4H 调治与炎症和免疫相关的信号通路如花生四烯酸代谢、PI3K-Akt 、MAPK 、TNF 、T 细胞受体、IL-17 信号通路等。另外山羊角中含有的多种功效性氨基酸在T 细胞活化中发挥重要作用如精氨酸[12] 、亮氨酸[13] 可促进T 细胞的分化成熟。

解热止痛作用

发烧是希望历程中重要的临床体现之一当外源性致热原进入机体作用于免疫活性细胞发生内源性致热原包罗、、IL-10 、TNF 等。这些细胞因子直接或间接通过中枢正调治介质PGE2 等作用于体温调治中枢体温调定点上移引起产热增加散热淘汰使体温升高[14] 。同时这些致热性细胞因子也可通过增加神经元和胶质细胞上PGE2 的表达水平到场外周敏化[15] 从而在连续性痛或病理性痛中起到关键性作用。

凭据上述痰热清胶囊19 个化学身分的靶点及通路预测效果在Excel 表格中建设化合物- 靶点、靶点- 通路、通路- 药理作用、药理作用- 功效的相互对应关系然后导入Cytoscape 3.6.1 软件中构建网络并运用其插件Network Analyzer 盘算网络的特征。网络中节点(node )表现化合物、靶点以及作用通路、药理作用、功效。边(edge )表现化合物- 靶点靶点- 通路以及靶点- 药理作用、药理作用- 功效相互作用。经处置惩罚后获得19 个身分的相关靶点、通路预测图以该图来表现痰热清胶囊“化合物- 靶点- 作用通路- 药理作用- 功效”之间的相互关系。

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化痰及镇咳作用

使用OmicsBean分析软件对相关靶点卵白举行功效注释分析(GO分析)包罗细胞组分、分子功效和生物历程3个方面选取P值最小的前10个举行作图出现(图3)。效果发现这些卵白在生物历程方面主要涉及白细胞活化到场的炎症反映、内源性刺激反映、外源性刺激反映等历程;细胞组分方面主要到场谷氨酸能突触、树突树结构、细胞外间隙等历程;在分子功效方面主要到场卵白联合绑定、酶联合、药物联合等历程。推测痰热清胶囊清热化痰解毒功效可能与以上功效历程相关。

抗菌

抗病毒作用

患者在治疗历程中往往会感应焦虑影响到自身的睡眠及身体的恢复有研究讲明[34] 睡眠时人体的免疫系统能够获得某种水平上的修复和提升。本实验网络药理实验发现熊去氧胆酸、赖氨酸和甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸可划分作用于中枢神经系统内主要抑制性受体-γ 氨基丁酸受体(GABA )[35] 的两个亚型GABBR1 、GABRA1 干预Neuroactive ligand-receptorinteraction 信号通路发挥镇静催眠作用。

镇静作用

登录Swiss Target Prediction 服务器在线绘制痰热清胶囊19 个化合物的化学结构接纳反向药效团匹配方法获得虚拟匹配筛选效果。同时在TCMSP 数据库检索获取化合物的相关靶点信息。由于检索到的药物靶标存在命名不规范等问题因此本实验使用UniProt 数据库中UniProtKB 搜索功效通过输入卵白名称并限定物种为“human ”将检索获得的所有卵白校正为其官方名称。整合Swiss Target Prediction 和TCMSP 靶点效果获得化合物潜在作用靶点库。

凭据对应关系在Cytoscape 3.6.1 软件中构建“化合物- 靶点- 通路- 药理作用- 功效”的网络关系图(图5 )通过拓扑属性分析发现该网络有67 340 条边且构建网络的节点度漫衍听从幂漫衍[P ( x ) =106.67 ×x −1.275 (r 2 =0.81 )] 讲明痰热清胶囊网络为无标度网络。特征路径长度3.331 即网络路径长度为3 步大多数卵白的联系很是密切讲明该网络具有较快的流传速度和较小的反映时间具有小世界性质。网络异质性为0.883 平均相邻节点数目7.169 网络中心度0.155 。提示痰热清胶囊网络具有无标度、小规模的体系结构。分析发现网络中既存在一个分子与多个靶点卵白的相互作用也存在差别分子作用于同一个靶点卵白的现象显示了痰热清胶囊的多身分、多靶点、多通路的作用特点开端阐释了痰热清胶囊清热、化痰、解毒药效物质基础和作用机制。

通过Swiss Target Prediction 服务器反向对接实验和TCMSP 数据库检索获得19 个化合物共163 个相关靶点导入STRING 10 数据库中获得PPI 网络该网络有163 个节点901 条边其中节点代表靶点边代表靶点之间的相互作用关系。使用Cytoscape3.6.1 软件将PPI 网络可视化(图1 )并举行网络拓扑分析凭据节点的度值≥20 筛选出关键靶点包罗TNF 、EGFR 、NOS3 、PTGS2 、APP 、JUN 、HRAS 、REN 、MMP2 、MAPK14 、VCAM1 等23 个(表2 )这些卵白涉及炎症反映、免疫调治、抗菌、抗病毒、解热、止痛、镇静、化痰、镇咳平喘等方面提示痰热清胶囊清热、化痰、解毒功效机制可能与这些卵白靶点有关。



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